探索生命本质还是构建一个概念体系？——关于干细胞研究的随感
应该说我本人很荣幸能从事生命科学的相关教学与研究，虽然我很清楚自己决不是，甚至于将来也不会成为一个好的科研者——是的，我是说：“好的”——很简单的形容词，但很不容易，需要天赋、兴趣、勤奋，还有，我不知道它应该占多大比例，那就是——运气。正如要成为一名好的医生一样决不简单，因为我做过医生，也清楚的知道自己不是一个“好的”医生。
如果你读过一些科技史，你应该知道科学是从哲学中逐渐走出来的，事实上科学现在使用的方法也脱离不了哲学的范畴。关于哲学，我不想说很多，因为它在这片土地上已经被糟践得无以复加了。依我看来，最容易理解的就是把哲学分作两类：先验的，与经验的。前者以黑格尔为代表；后者以洛克为代表。先验者认为世界与历史有其本质规律，而我们人类的终极目标就是寻找这本质规律，并以此改造我们的世界与我们自身。而经验论者者认为并无所谓本质规律——或者换句话说，即使假定它存在，它也许只是人们回溯既往后建立的可自圆其说的一个概念体系而已。
让我们进入“正题”吧，虽然这有可能是我最不擅长的部分。我们是做肝脏相关的研究，因此让我就从这儿开始。我们做肝脏方面的研究有一段时间了，面也铺得很宽，如成体肝干细胞；胎肝干细胞；胚胎干细胞的肝向分化；间充质干细胞的肝向分化；肿瘤干细胞；还有一些转基因动物相关的研究。肝干细胞是个很有意思的话题，比如：它到底是什么？在哪儿？从何而来？向何处去？当然，相关的研究浩如烟海，大家也有了很多共识：比如卵圆细胞、小肝细胞样上皮细胞，它们的分布、分化以及各种分子标志。但我想我们还是不得不面对这样一个事实，那就是从50年代开始直到现在，它依然是一个“实验室概念”，迄今为止在正常肝脏里尚未发现“肝干细胞”的存在的充分证据。有一篇文章研究者从正常小鼠肝脏里分离出了所谓“肝干细胞”，但是我对那方法存在疑问，因为他们是经体外培养获得的，生存环境的改变与人为的诱导对体外培养细胞的作用有多大，我想做过细胞培养的人应该深有体会。
好吧，无论如何，卵圆细胞是首先在人的病理状态下的肝脏中发现的，也就是说：它确实存在，而且确实参与了某些肝损伤的病理过程。但是，它到底从何而来？在肝自身起源与造血系统起源的争论中，前者无疑占据优势。可是问题并没有能够回答。它在哪儿？或者问得专业点，它的“niche”在哪儿？Hering管吗？那么，为何我们找不到它？
说到这里我认为有一个人的名字应该提一下，他依然是个哲学家，实在抱歉，国外知名科学家的大名没有一个在我嘴边，我能想起来的只有那些国内的“权威”，但我不想谈论他们，以免象方舟子一样人人喊打。这个人的名字是休谟。我想你也能看出来，我的思维方式有点…唔…说好听点，是奔逸；说实在点，是混乱。正如我前面所讲的，我不是一个好的科研者。
我前面把黑格尔和洛克的大名列出来其实并不妥当，因为他们的声名在于历史哲学与政治学；而休谟的怀疑主义哲学，鄙人以为，从事自然科学者或许应该了解一点（我原本想说“不可不了解”，但这明显与休谟的理念相违背）。
休谟基本否认因果律，我们所观察到的只是事物在实践与空间上的关系。他认为我们只能采用枚举法，而不能用归纳法。举例说，即使我们迄今为止所看到的成千上万只乌鸦都是黑的，我们也无法得出“乌鸦是黑的”这个结论，因为只要下一只乌鸦是白的，就会彻底推翻这论断。你应该能看出休谟对于科学的重要性。因为科学是建立在怀疑主义理论之上的，这和先验的宗教理论有着本质区别；但如果不用归纳法，那我们的科研就不能得出任何结论。
还是让我们回到干细胞的问题上面来吧。关于肝干细胞的论述林林总总，但没有那篇文章把它论述清楚。比如有些综述文章会把肝干细胞分为：卵圆细胞、造血干细胞、间充质干细胞等。这就让我很迷惑，作者讨论的是什么？肝干细胞的定义还是来源？再如骨髓细胞与肝脏再生的问题，我们可以把相关的研究结论分为三类：一、骨髓细胞可参与肝再生并分化为有功能的成熟肝细胞；二、骨髓细胞可参与肝再生但是以融合的形式而非分化；三、骨髓细胞根本不能参与肝再生。这三者都有很好的文章发表。我们也曾尝试自己来重复实验，当然结果可想而知，有的可重复，有的不可重复；有时可重复，有时不可重复。我该怎么解释？科学的可证伪性在哪儿？
正如我前面所讲的，好的科研者应首先是一个怀疑主义者和经验主义着，但这个概念的范围过于宽泛。好吧，前面我提到过关于事物的本质规律，这应该是一种先验性与决定性的形而上学，与经验主义的科学有点不相容，但我必须得说，科学家或多或少的是一个先验论与决定论者，何以这样说呢？因为科研者总是期望能够发现隐藏在事物表象之下所谓“本质规律”。比如基因组的研究，人们期待通过基因图谱的绘制与相关功能性的研究，最终能揭示生命的“本质”，是的，有一度这目标离我们仿佛如此之近，以至于人们要讨论医学的终结了。是啊，我曾听过这样的演讲，也许将来每个人都有自己的一份基因数据库，我们可根据它来给出任何疾病的基因处方，甚至在疾病之前。那么，还要临床医学做什么？而事实上是，随着基因组相关研究的进展与深入，人们发现这个“生命本质”越来越扑朔迷离。而继寻求“生命本质”的基因组学热之后，却是表观遗传学的兴起，这颇有点讽刺的意味。
我为何说科学家或多或少的是一个先验论与决定论者？让我们看一看科学与理性在历史上的的足迹，这一次出场的弗朗西斯.培根。如果从哲学的角度看，培根大臣也许并不那么重要，但它对于科学的意义则非常重大。从某种角度讲，以培根和狄德罗为代表的百科全书派认为世界只不过是一个非常庞大、极其复杂的机械装置，按照一定的物理规律持续运转。果然如此，不断探索支配这世界的规律，就是科学的使命。也许有些看法较为悲观，对于这“本质规律”来说，我们也许能无限接近它，却永远不能握住它。其实这不算什么，真正让科学家哀伤的是：这世界压根就没有什么“本质规律”。
让我们回到干细胞的话题上来。就肝干细胞来说，目前大多认为是肝内起源，来自于终末胆管即Hering管。那么我想问的是，假如Hering管是肝干细胞的niche，是否意味着这里是这样一个微环境，其中存在着一定数量；有明确的空间位置；具有某些特性和特定分子标志的一个细胞群体，我们称之为“肝干细胞”。抑或这里压根就没有这样一类细胞，只是在某些特定的病理条件下，终末胆管上皮细胞中的一些细胞——请注意，这些细胞是随机的，而非先决的——会“站出来”承担这样一个使命，即起到我们所谓“干细胞”的作用。请注意，这里“干细胞”的概念发生了微妙但重大的变化：从描述具有某些明确特性——如自稳性，可分化，可再殖等——的细胞群体，变成了描述在某些特定情况下出现的一种功能现象。这一点非常重要，下面我们还会继续探讨。
肝干细胞这个词本身就含混不清，正如我前面所讲到的。事实上其他的成体干细胞的处境也好不到哪里去，包括目前研究的公认为最清楚的造血干细胞。这两年肝干细胞的研究稍嫌沉闷，而肝癌干细胞却成了大热门。干细胞和肿瘤细胞之间本来就存在着种种暧昧关系，只不过肿瘤细胞赤裸裸的横在我们面前，而干细胞却是羞羞答答、若隐若现。
大家应该还记得我前面所说的先验论和经验论，这对于肿瘤干细胞也同样适用。早期提出肿瘤干细胞的理论，是由于肿瘤细胞的异质性，而它们在致瘤性方面存在着明显差异。但最重要的是，假如真的存在所谓肿瘤干细胞，那么它从何而来？我们先来看看经典的肿瘤发生学，即遗传和/或环境因素所导致的突变的累积，而同时随着机体的衰老DNA修复功能与免疫监视逐渐减退，基因突变达到一个阈值，从而细胞恶变为肿瘤细胞。从某种角度来说，肿瘤细胞是机体细胞对外界环境的一种适应，由此它们可以获得“永生”，显然这对于它们来说是最有利的，当然对整个机体来说大大不妙。
那么这与先验论和经验论何干？其关键就在于那些细胞会发生突变。经典理论认为发生突变的细胞是随机的，也就是说任何体细胞都会发生恶变而成为肿瘤细胞；而肿瘤干细胞理论则认为发生突变的细胞是先决的，只有极少数特定的细胞群体会发生恶变，这个细胞群体就是所谓的“干细胞”。其理由是：肿瘤发生需要多次遗传突变的累积，普通体细胞寿命有限，不太可能累计足够的突变；干细胞则不然，它始终能稳定增殖，且有足够长的寿命从而使突变累积成为可能。这就是这两种学说的本质区别，即这些发生恶变的细胞是随机的还是先决的？
很显然我想说的刚刚开始，但隔了这么多天，我已经有些不大清楚我的主题，也就是所谓中心思想。不过这没关系，如果你看了上面的文字就应该知道，我说的这些没有中心思想，事实上，我讨厌这个词。但话语总归是要表达什么，如果不是，那么岂不是成了词汇的堆砌？但这又何妨，只要我说的——应该是我敲出来的——这些词汇之间存在合理的逻辑关系，并且没有明显的漏洞就行了。说到这里我不知道你有没有意识到，这跟干细胞研究颇有点异曲同工之妙：就是说，你不必要把事物的本来面目解释清楚，你只需用一些概念把它描绘出来，而你的描述是符合逻辑且无明显漏洞，那么也许你就成功了。
有一篇综述给我印象很深，发表于06年的BioEssays，标题是“Defining stem cell”。这篇综述讨论的主要是胚胎干细胞，有一句很有意思的话，”Here, we find ourselves in a circular situation: in order to answer the question whether a cell is a stem cell we have to alter its circumstances and in doing so inevitably lose the original cell.” 我觉得这简直一语道破了所有干细胞研究领域所面临的最大的问题，也是一个瓶颈，感觉很类似于物理学上的测不准原理，当然这只是我的一管之见。尤其让我为之拍案的是作者在描述某些研究者将某一细胞群体“命名”为干细胞时用的不是nominate而是christen。这一词语所体现出来的思想让我不禁联想起我国历史上赫赫有名的一部史书，就是那部“孔子做春秋而乱臣贼子惧”的春秋。为何此书有如此威力——当然我很怀疑，因为此后乱臣贼子层出不穷，直至今日丝毫未见减少——其奥妙在于“微言大义”。如孟子曰：但闻诛一夫纣矣，未闻弑君也。这诛与弑的一字之差，让周武王从乱臣变为义师，微言大义，信夫。
我不知道你对于“干细胞”这个概念作何思考，但我觉得这句话值得我们细细品味，就是上一次我提到的那篇综述里的：”Here, we find ourselves in a circular situation: in order to answer the question whether a cell is a stem cell we have to alter its circumstances and in doing so inevitably lose the original cell.” 就我个人来说，我很欣赏这句话体现出来的怀疑主义的科学精神；同时，我还觉得，从我拜读的其他诸位“战友”的观点看来，怀疑的科学精神尚显不足。
对干细胞这样一个科学概念，我的理解是这样：首先，在很大程度上这是一种功能现象，当然，这远非什么新鲜观点，早在1979年Potten就表达过类似看法。但更不幸的是，这些功能现象——诸如自我更新、增殖、分化、再殖等，往往还只是实验室里的一种功能现象，我们还难于在活体内对细胞个体的命运进行追踪，这也是上面那句话所说的：当你将这些细胞分离出来进行研究时，你已经改变了它，换句话说，你所研究的细胞已不再是你原本打算进行研究的那些细胞了。由于中文没有时态的差别，这句话说起来有点拗口，不过我想你应该明白我想表达的意思。其次，当你用“干细胞”一词时，我希望能了解你的潜在含义。比方说，你所指的是在胚胎发育与器官形成过程中的某些阶段出现的某些一过性的原始细胞；还是在成体中某些特定的微环境条件下出现的表现出“干细胞功能”的某些现象。最后，虽然现在有大量研究在很多组织器官中都发现了“干细胞现象”，但我觉得我们在将干细胞理论在不同系统间推而广之的时候还是应该更加谨慎一些。换句话说，虽然如此，不要把一些存在自我更新机制的组织中存在的“干细胞现象”——如造血系统、毛囊与肠上皮——想当然地推而广之到其他组织器官。
关于怀疑主义，我觉得还有些言犹未尽。我前面提到的那篇文章中所用的christen一词，我觉得用来形容干细胞研究确有传神之感，我们可以理解为“施洗”，隐含“祝圣”之义。其中的微言大义即是：我们根据在某些特定实验条件下，体内或是体外的某些细胞表现出来的“干细胞功能现象”，将这些细胞称为 “干细胞”，这种“christen”显得不够严谨。其实，我觉得研究者们早已意识到了这个问题，因为我们从近年来发表的文章可以看出来，使用“stem cell”一词是越来越谨慎了。
从论坛上诸位战友们的帖子里我们能感受到干细胞研究进展之快，让人时则为之振奋，时则为己沮丧。但我们如果从临床治疗的角度来看，干细胞的研究还远远不能让人满意。拿我较为熟悉的肝脏方面来说，对于以肝再生为目标的干细胞研究还面临着重重困难。首先，正常肝组织中到底存在不存在肝干细胞？它的标志和特征是什么？它是否普遍参与肝脏的生理或病理状况？其次，在某些特定病理条件下发现的肝“原始细胞”是否能“真正”分化为具有完全功能的成熟肝细胞——“真正”一词必须强调，因为绝大部分研究只是获得了成熟肝细胞的某些表型与部分功能而已。再者，这些“干细胞”再殖后能否真正参与受体肝脏的功能结构并形成正常的肝板结构。最后，如何确保这些“干细胞”的远期安全性？它们会不会跨系分化，远期致瘤性如何？可以说，这些问题是干细胞研究中普遍面临的问题，而且长期以来难以突破。
现在肿瘤干细胞成为大家关注的焦点，肝癌干细胞的研究也是如火如荼。关于肝癌干细胞的立论基础我前面已经谈过，这里就不再重复，我想问的是，关于肝干细胞本身还处于一个混沌的状态，何以在这个并不牢靠的基础上再建起肝癌干细胞的理论？其实，我倒觉得，肿瘤干细胞这两年的“火”，只不过是这些年来成体干细胞研究在上述几个方面难有突破，因此研究者纷纷转向而已。
转自 干细胞论坛
